Als gestreste burger van Amerika moet je je nu eenmaal van tijd tot tijd afreageren. Nadat hij in de kleingeestige gemeenschap van het provinciestadje Paradise City compleet is doorgedraaid, levert Postal Dude een dolkomische veldslag door de drukke straten. Niet alleen katten, buren en politieagenten leggen het aan met onze held, ook de toorn van Osama Bin Laden wordt bij het zien van zoveel onbesuisdheid opgewekt.
Dude woont met zijn veel te dikke vrouw Bitch in een kleine woonwagen aan de rand van de stad. Nadat een sollicitatiegesprek op niets is uitgelopen en hij naar de uitkeringsinstantie is geweest, staat Dude bij zijn oom op de stoep. Dave, die als succesvol leider van een stedelijke sekte naam heeft gemaakt, staat zelfs op het punt failliet te gaan. Samen met zijn neef smeedt de geliefde oom een plan om merchandise te stelen en van de opbrengst rijk te worden. Jammer genoeg is ook de Taliban in Paradise gearriveerd met een nog veel doortrapter plan. Alles loopt volledig uit de hand als Osama Bin Laden zich genoodzaakt ziet om zijn vriend en toeverlaat George W. Bush in te schakelen. Dude leert snel hoe bevrijdend het is als je niet meer te verliezen hebt.